ESPACE PATIENTS

Le syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse décrit un groupe de syndromes génétiques rares caractérisés par des malformations et une prolifération tissulaire causées par des mutations somatiques touchant différents gènes de la voie mTOR dont le plus connu est PIK3CA.

Ces mutations apparaissent en général durant le développement embryonnaire, c’est-à-dire après la fécondation et peuvent toucher n’importe quel type de tissus.

Ce syndrome n’est donc pas hérité de l’un des parents.

Présentation clinique

La présentation clinique à la naissance est extrêmement variable en fonction du moment où la mutation est apparue (par exemple en début ou au contraire en toute fin de développement) mais également en fonction du type de tissus touchés (vaisseaux, muscle, graisse, os, cellules nerveuses…). Cela provoque une prolifération excessive (hyperplasie) ainsi qu’une augmentation de la taille de cellules (hypertrophie) responsables de malformations complexes et anarchiques déformant le corps et les membres. La maladie est présente dès la naissance, elle peut même parfois être identifiée en anténatal, et va évoluer avec l’âge. En effet, les malformations ne sont pas fixées et augmentent de volume tout au long de la vie des patients. La vitesse de croissance est extrêmement variable d’un patient à un autre.

Diagnostic clinique

Outre le diagnostic clinique compliqué, l’identification du gène muté peut s’avérer extrêmement difficile. La mise en évidence de la mutation nécessite une biopsie du tissus malade (mosaïque) et des techniques de séquençage génétique de dernière générations (apppelées Next Generation Sequencing ou NGS) car le taux de mosaïque peut être très faible (1%). Seul un petit nombre de centre peut donc réaliser le diagnostic précis. La grande variabilité de présentation clinique et les difficultés techniques pour identifier la mutation explique l’errance médicale des patients et de leurs entourages.

Il est important de garder en mémoire que dans un certain nombre de cas (#20% dans notre expérience), aucune anomalie génétique n’est identifiée parmi les gènes connus pour donner des syndromes d’hypercroissance.

Complications cliniques

Ces syndromes s’accompagnent de nombreuses complications incluant une altération fonctionnelle (par exemple, une altération de la marche ou des activités de la vie quotidienne), de la douleur, des infections superficielles récurrentes (érysipèles), des phlébites avec ou sans embolie pulmonaire, des saignements et / ou un dysfonctionnement d’organes. Ces atteintes sont responsables d’une morbidité importante et d’une mortalité prématurée. Il n’existe pas actuellement de traitement spécifique pour ces pathologies et uniquement des traitements symptomatiques sont proposés (antalgiques, anticoagulation, embolisation radiologique ou encore chirurgie). La plupart du temps une approche thérapeutique pluridisciplinaire est requise. Malheureusement ces patients sont souvent exposés à de nombreuses interventions chirurgicales mutilantes (orthopédique, viscérale, maxillo-faciale…).

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse sont souvent associés à des handicaps invalidants avec conséquences sociales délétères caractérisées par un taux élevé d’abandon scolaire pour les enfants et de désocialisation.

Parmi les patients avec syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse, il existe un groupe caractérisé par la présence d’une mutations gain de fonction du gène PIK3CA. Ces patients sont regroupés sous l’appellation générique : syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse liée à PIK3CA (PIK3CA-related overgrwoth syndrome ou PROS). Ce terme générique PROS englobe un groupe de syndromes avec divers phénotypes, comportant entre autres (mais sans s’y limiter) :

  • Le syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular malformations, and Epidermal nevi),
  • MCAP (syndrome de MégalenCéphalie-Malformation Capillaire-Polymicrogyrie)
  • HHML (HemiHyperplasia-Multiple Lipomatosis syndrome)
  • FAO (FibroAdipose Overgrowth)
  • Hémimégalgalencéphalie
  • FIL (Facial Infiltrating Lipomatosis)
  • KTS (Klippel-Trenaunay Syndrome)

Il est important de noter que ces mutations génétiques sont souvent retrouvées en cancérologie et qu’ainsi le repositionnement de molécules développées en oncologie peut se révéler très encourageant pour les patients atteints de certains de ces syndromes rares. Utilisées à de faibles doses, certaines de ces molécules présentent des effets thérapeutiques qui restent à confirmer.

De la recherche à la découverte du traitement

Nous avons récemment créé le premier modèle murin de syndrome PROS, identifié le BYL719 (alpelisib, un inhibiteur de PIK3CA développé en oncologie) et démontré son efficacité dans notre modèle souris PROS. Fort de ces résultats nous avions obtenu l’autorisation de l’Agence nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) de traiter 19 patients avec une forme sévère de la maladie. Les résultats ont été remarquables avec une amélioration de nombreux paramètres (saignements, douleurs, fatigue…) mais également des changements morphologiques avec réduction de volumes. Cette molécule est bien tolérée avec peu ou pas d’effets secondaires observés.

Après la publication scientifique, nous avons reçu un certain nombre de patients avec PROS et des graves incapacités, à qui nous avons été autorisés à remettre le BYL719 dans le cadre de notre programme d’utilisation compassionnelle.

Structure hospitalière

Nous avons réorganisé notre structure hospitalière pour pouvoir accueillir tous ces patients, leur permettre de rencontrer les spécialistes dont ils ont besoin (chirurgien, généticiens, radiologues, dermatologues…) et leurs proposer le traitement le plus adéquat. Le flux de patients est toujours très actif avec de nouvelles demandes quotidiennes.

La genèse du diagnostic

〉 En période anténatale, via votre gynécologue

Le diagnostic est parfois évoqué pendant la période anténatale, devant l’association d’une hypertrophie segmentaire et/ou d’une malformation lymphatique étendue, et/ou la présence d’anomalies des extrémités.

Le dossier sera dans ce cas présenté par votre gynécologue à un Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic PréNatal (CPDPN), où les gynéco-obstetriciens, radiologues échographistes et généticiens seront sollicités.

〉 Après la naissance, via votre pédiatre ou medecin traitant

Le rôle du médecin généraliste est d’assurer que le patient puisse bénéficier d’une confirmation diagnostique et d’un plan de suivi par un centre de référence ou de compétence à proximité.

Le diagnostic va être soulevé précocément après la naissance devant la présence d’une hypertrophie segmentaire associée ou non à des anomalies cutanées, vasculaires et des extrémités.

Le pédiatre ou medecin traitant va solliciter le spécialiste dermatologue, le médecin vasculaire et/ou le généticien clinicien (voir ci-dessous la liste des Centres de références) , qui vont évoquer la marche à suivre pour effectuer le diagnostic génétique.

Pour ce faire, il est nécessaire de réaliser un prélèvement en tissu atteint pour pouvoir identifier la mutation responsable, qui sera, dans la majorité des cas, non retrouvée dans le sang.

Ce prélevement est réalisé par un dermatologue (du Centre de références ou Compétences) et, grâce à l’application d’une crème anesthésiante, est indolore.

Le résultat est communiqué par le médecin du centre de référence / compétences sous un délai de 4 mois environ.

ATTENTION : La première évocation du nom du Syndrome de Cloves  peut vous conduire à faire des recherches sur internet. Les informations doivent être analysées avec beaucoup de prudence car toutes les sources ne se valent pas. De plus, les photos et autres illustrations peuvent vous heurter. Rappelez vous alors que CHAQUE CAS EST DIFFERENT, et la pathologie varie selon les sujets allant de formes sévères à modérées.

Les structures de prises en charge

〉 4 Centres de Référence

Un Centre de Référence est un centre d'expertise nationale regroupant un ensemble de compétences pluridisciplinaires hospitalières et hautement spécialisées. Il assure un rôle de recours pour les médecins, les malades et leurs familles.

〉 7 sites constitutifs

〉 54 Centres de Compétences

Au niveau régional, les Centres de Compétence établissent le diagnostic des maladies rares, mettent en œuvre la thérapeutique lorsqu’elle est disponible et organisent la prise en charge du patient en lien avec les centres de référence et les structures médico-sociales de proximité

Retrouvez les coordonnées du Centre de Compétences le plus proche de votre domicile dans l'annuaire interactif de la filière Fava-Multi : https://www.favamulti.fr/annuaires/annuaire-detaille-de-la-filiere/

Les professionnels impliqués

Le suivi sera le plus souvent coordonné par le généticien ou le dermatologue du centre de référence ou de compétence. Pour un enfant, ce dernier sera également suivi de façon régulière par un pédiatre ou le médecin traitant, informés des possibles complications intercurrentes, en lien avec le centre de référence ou de compétence.

De nombreux spécialistes seront nécessaires pour la prise en charge du patient, dont la sollicitation ne sera pas systématique, mais en fonction de la présentation clinique et de son évolution : médecin vasculaire, chirurgien orthopédiste, chirurgien plasticien, chirurgien digestif, chirurgien pédiatre, médecin de rééducation fonctionnelle, radiologue, radiologue interventionnel, anesthésiste, hématologue, hémostasien, biologiste moléculaire, ORL, stomatologue, gastroentérologue, chirurgien thoracique, neurologue, urologue, néphrologue, cardiologue, chirurgien maxillo-facial, neurochirurgien, chirurgien cardio-vasculaire…

Si besoin, cette prise en charge se fera en lien avec d’autres professionnels de santé en fonction de l’atteinte présentée : infirmier(ère), kinésithérapeute, ergothérapeute, psychologue, orthoprothésiste, dentiste, orthodontiste, podologue, diététicien(ne), psychomotricien, orthophoniste…

Tous ces professionnels travaillent conjointement avec le médecin généraliste, le pédiatre, le dermatologue et/ou le généticien pour une prise en charge globale du patient.

Et les professionnels des centres de référence restent disponibles comme interlocuteurs privilégiés.

Au sein de l'école

Le médecin scolaire et l’assistante sociale sont de bons soutiens pour les familles. Ils participent à la résolution des difficultés médico-sociales. L’assistante sociale peut intervenir notamment pour l’aide aux démarches administratives, pour le lien avec les instances administratives, le suivi de l’intégration scolaire, l’orientation professionnelle, et l’information sur la législation par rapport au handicap, si la situation clinique le nécessite.

Rythme et contenu des consultations de suivi

- Généralement, 2 à 3* consultations de suivi conjointe dermatologue et généticien sont organisées par an.

- 1* examen clinique annuel (ou plus fréquent) est conseillé : suivi des malformations vasculaires, lymphatiques, veineuses, des manifestations cutanées, des masses lipomateuses, examen orthopédique complet incluant notamment la statique vertébrale, de l’hypertrophie, du risque thromboembolique, et parfois cardiaque.

*La fréquence de ces consultations et de ces examens seront à adapter fonction des manifestations et de leur évolutivité

Traitements thérapeutiques

Il n’y a à ce jour pas de traitement spécifique ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans ces pathologies, mais il existe des inhibiteurs de la voie PI3K, disponibles par le biais d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) et/ou d’essais thérapeutiques.

Si les patients rentrent dans les critères d’inclusion d’un essai thérapeutique, cette option sera toujours à privilégier, en raison du suivi de la sécurité du médicament qu’il procure, ainsi que la participation à l’évolution des connaissances et des possibilités thérapeutiques futures.

Les communautés 

Syndrome CLOVES :
https://www.facebook.com/Association-Syndrome-Cloves-1202453779845122

CLOVES Syndrome Community : https://clovessyndrome.org/

Klippel-Trenaunay Syndrome : https://k-t.org/

Project FAVA:  https://www.projectfava.org

Trouver des informations sur une maladie rare

Le site internet Orphanet est le plus important portail européen d’information sur les maladies rares :
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php

Orphanet publie tous les ans une mise à jour du cahier "Vivre une maladie rare en France" qui aborde les nombreuses aides et dispositifs détaillés dans ce Glossaire. N'hésitez pas à le consulter pour toutes les entrées du glossaire depuis l'infographie "Vivre avec une maladie rare endocrinienne".

Maladies Rares Info Service : est le service d'information et de soutien de référence sur les maladies rares. Pour être écouté, s'informer, témoigner, échanger : https://www.maladiesraresinfo.org / 01 56 53 81 36


Vivre avec une maladie rare

Parcours interactif : « Vivre avec sa maladie », « vivre avec son handicap », « être soigné en ville », « être soigné à l’hôpital », et pleins d’autres thèmes sont abordés par l’infographie développée à l’initiative des Filières de Santé Maladies Rares et Maladies Rares Info Services : http://parcourssantevie.maladiesraresinfo.org

Infographie : Source : https://www.favamulti.fr/wp-content/uploads/2017/06/Vivre-avec-la-maladie-rare-3-01.jpg

Vidéo "Vivre avec une maladie rare" : Fondation Maladies Rares : https://youtu.be/h9es_8eRRdI


Aides financières et prestations

L'exonération du ticket modérateur est la dispense du paiement de la part restant normalement à la charge de l'affilié. Les actes, les soins, les fournitures et les prestations sont alors remboursés sur la base de 100% du tarif de remboursement fixé par la Sécurité sociale.

Pour faire une demande d'affection de longue durée (ALD), vous devez vous adresser à votre médecin traitant qui est en mesure d'établir le protocole de soins.


Liens utiles

La Plateforme Maladies Rares qui rassemble 6 structures pour faire avancer le combat contre les maladies rares : AFM Téléthon, Alliance Maladies Rares, Fondation Maladies Rares, Orphanet, Maldies Rares Info Service et Eurordis
https://www.plateforme-maladiesrares.org

La plateforme d’expertise maladies rares de l’Hopital Necker : https://www.plateforme-maladiesrares.org

Les 23 filières maladies rares

  • AnDDI-Rares – Anomalies du développement et déficience intellectuelle de causes rares : Visiter le site
  • BRAIN-TEAM – Maladies rares à expression motrice ou cognitive du système nerveux central : Visiter le site
  • CARDIOGEN – Maladies cardiaques héréditaires : Visiter le site
  • DéfiScience – Maladies rares du développement cérébral et déficience intellectuelle : Visiter le site
  • FAI²R – Maladies auto-immunes et auto-inflammatoires systémiques rares : Visiter le site
  • FILFOIE – Maladies hépatiques rares de l’enfant et de l’adulte : Visiter le site
  • FILNEMUS – Maladies neuromusculaires : Visiter le site
  • FILSLAN – Scélrose latérale amyotrophique : Visiter le site
  • FIMARAD – Maladies rares en dermatologie : Visiter le site
  • FIMATHO – Malformations abdomino-thoraciques : Visiter le site
  • FIRENDO – Maladies rares endocriniennes : Visiter le site
  • G2M – Maladies héréditaires du métabolisme : Visiter le site
  • MARIH – Maladies rares immuno-hématologiques : Visiter le site
  • MCGRE – Maladies constitutionnelles rares du globule rouge et de l’érythropoïèse : Visiter le site
  • MHémo – Maladies hémorragiques constitutionnelles : Visiter le site
  • Muco/CFTR – Muscoviscidose et affections liées à une anomalie de CFTR : Visiter le site
  • NeuroSphinx – Complications neurologiques et sphinctériennes des malformations pelviennes et médullaires rares : Visiter le site
  • ORKID – Maladies rénales rares : Visiter le site
  • OSCAR – Maladies rares de l’os, du calcium et du cartilage : Visiter le site
  • RespiFIL – Maladies respiratoires rares : Visiter le site
  • SENSGENE – Maladies rares sensorielles : Visiter le site
  • TETECOU – Maladies rares de la tête, du cou et des dents Visiter le site


Les sites internet institutionnels


Commission européenne – DG Santé


Les sites internet d’infrastructures de recherche européennes


Commission européenne – DG Recherche & Innovation – H2020 – ERC

La bande-dessinée "J'ai un monstre dans le bras", de Luzzati Fiamma sur le syndrome de Cloves et la nouvelle stratégie thérapeutique mise au point par le Dr Guillaume Canaud, néphrologue à l'Hôpital Necker-Enfants malades.

Pour la découvrir, cliquez sur le lien suivant : BD

 

La bande-dessinée "le parcours du patient" disponible sur le site de la plateforme d'expertise maladies rares de l'Hôpital Necker.

Pour la découvrir, cliquez sur le lien suivant : BD

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