LE PROJET

 

COSY (Cure Overgrowth Syndromes ) est un projet de 5 ans financé par l’Agence Nationale de la Recherche dans le cadre des programmes d’Investissement d’Avenir (PIA). COSY a pour objectif de guérir les syndromes d’hypercroissance disharmonieuse en transformant le parcours médical mais aussi le devenir des patients atteints de syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse et ce grâce à un consortium de 11 partenaires composés de scientifiques, généticiens, médecins et d’industriels.

Le fondement du projet est basé sur un travail récent que le coordinateur a publié dans la revue Nature. Dans cette étude, le coordinateur a démontré qu’il était possible de créer des modèles expérimentaux de syndromes d’hypercroissance, d’identifier et de repositionner des médicaments et d’aboutir rapidement vers une application clinique.

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse représente un groupe hétérogène de pathologies caractérisées par une hypertrophie tissulaire qui peut être localisée ou généralisée, affectant à la fois la croissance latitudinale et longitudinale. Bien que ces syndromes soient considérés comme des troubles rares, leur prévalence exacte est encore inconnue. Elle est susceptible d'être sous-estimée en raison de la très grande variabilité de présentation clinique. Pour ces raisons, nous avons décidé de définir les syndromes d’hypercroissance comme une prolifération asymétrique dysharmonieuse.

Malgré les progrès récents dans la compréhension de la base génétique, la plupart des gènes impliqués dans les syndromes d’hypercroissance ne sont pas bien caractérisés. Dans une majorité de cas, la voie de signalisation PIK3CA / AKT / mTOR est impliquée. Cette voie participe au contrôle de la croissance et de la prolifération des cellules et est fréquemment excessivement activée dans des cancers.

Notre projet se concentrera sur l’étude spécifique de cette voie, car un grand nombre de molécules d’inhibitrices sont déjà disponibles en cancérologie ou en cours de développement. Ainsi, comme nous l'avons récemment démontré, ces molécules peuvent être repositionnés ou réutilisés avec succès pour certains syndromes dysharmonieux.

 

LES OBJECTIFS

Nos objectifs sont de transformer le parcours médical et le devenir des patients atteints de syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse. Pour cela, nous allons :

  1. • Démocratiser les tests génétiques et utiliser des technologies innovantes.( Partenaires: Imagine, AP-HP, ICM, IntegraGen)

  2. • Développer un nouveau logiciel d'imagerie permettant d'évaluer et de suivre avec précision les malformations. (Partenaires: AP-HP, HCL, Kitware, Eos Imaging)

  3. • Améliorer notre compréhension de leurs physiopathologies. (Partenaires: Inserm, ICM)

  4. • Identifier de nouveaux traitements pour offrir une médecine de précision. (Partenaires: Inserm, ICM)

  5. • Sensibiliser le grand public. (Partenaires: Inserm, FMR, AP-HP)

  6. • Transformer la condition sociale et le bien-être des patients. (Partenaires: Inserm, AP-HP, FMR)


LA STRATEGIE

1-Améliorer notre compréhension de leurs physiopathologies

La mutation n'est pas héréditaire chez les patients avec une hypercroissanxe dysharmonieuse mais se produit lors de l'embryogenèse conduisant à un mosaïcisme somatique, dont la présentation clinique est extrêmement hétérogène. Cette présentation clinique, l'absence de tests génétiques standardisés et l’actuelle limite de nos connaissances médicales expliquent la prévalence et l'incidence inconnues de ces troubles

Notre stratégie consiste à mettre en œuvre des outils de diagnostic génétique robustes basés sur des dispositifs de recherche déjà utilisés et à comprendre la physiopathologie des hypercroissances en associant des approches complémentaires in vivo et in vitro, de nouveaux modèles de souris génétiques, une nouvelle technologie innovante pour explorer les changements moléculaires et structurels des syndromes d’hypercroissance, et pour identifier de nouveaux traitements à des fins de médecine personnalisée.

2- Concevoir un registre national et créer des centres d'experts

Actuellement, il n'y a pas de registre disponible pour les patients atteints de syndromes d’hypercroissance au niveau national et/ou international. Par conséquent, les soins de santé de ces patients ne sont pas organisés. De nombreuses spécialités médicales sont potentiellement impliquées dans le diagnostic et le suivi de ces patients, or aucun centre dédié n'existe encore.

En réponse à cette problématique, notre objectif est d’établir le premier registre national de patients atteints de syndromes d’hypercroissance et ce, grâce à 4 centres d'experts multidisciplinaires que nous prévoyons d’établir en France. De plus, nous voulons établir une journée type de soins dans ces centres qui permettront aux patients d’avoir accès sur une seule journée, aux spécialistes, chirurgiens, faire des biopsie, des radios et des prélèvements (stockage d'ADN) pour le diagnostic. Ceci dans le but de déterminer la prévalence et l’incidence du syndrome d’excroissance en France et de définir des lignes directrices pour les soins aux patients.

3- Développer un nouveau logiciel d'imagerie

L'évaluation radiologique, y compris le diagnostic initial et le suivi des patients atteints de syndromes d’hypercroissance, est fondamentale mais complexe. La détermination de l’origine de l’hypercroissance se fait par le biais de l’IRM mais son interprétation est difficile. Les outils qu’utilisent les médecins sont parfois imprécis et difficile à utiliser. L’exposition aux rayons liée aux radiographies régulières que doivent faire les patients pour surveiller l’évolution de la déformation osseuse et de la scoliose, n’est pas non plus favorable.

Dans le projet COSY, nous avons pour intention d'établir de nouveaux modes d'imagerie. Pour y parvenir, nous développerons un nouveau dispositif adapté au patient pour suivre l’évolution de la déformation et la composition osseuse ainsi qu'une solution d'algorithme spécifique qui facilitera aux radiologues l’évaluation des malformations du patient et permettra de la reproduire.

4- Imaginez de nouvelles thérapies pour la médecine de précision

Actuellement, il n'existe aucun traitement spécifique pour les patients atteints de syndromes d’hypercroissance. Les mécanismes de progression de la maladie sont malconnus et , les modèles pré-cliniques pour comprendre la physiopathologie et explorer l'intervention pharmacologique, manquent considérablement.

Notre objectif est d'explorer de nouvelles voies thérapeutiques. Sur la base de notre compréhension de la physiopathologie et du fait que les gènes impliqués dans le syndrome d’hypercroissance ont une mutation semblable à celle de certains cancers, nous allons repositionner et / ou réutiliser des médicaments initialement développés pour l'oncologie.

5- Promouvoir la communication et améliorer la socialisation

Enfin, ces troubles sont associés à des handicaps invalidants entraînant des conséquences sociales délétères caractérisées par un taux élevé d'échec scolaire pour les enfants, une désocialisation et des décès prématurés.

Nous prévoyons de renforcer la communication sur ces troubles afin d'atteindre le maximum de patients atteints de syndromes d’hypercroissance en France et d'améliorer la socialisation de ces patients en appliquant le modèle développé à l'hôpital Necker-Enfants Malades appelé «La suite» qui est un nouveau concept de soins. La Suite est un centre où les adolescents ont accès à des assistants sociaux, des esthéticiennes, un coiffeur, etc., afin de les aider à mieux accepter leur corps dans la période difficile que peut représenter la transition vers l'âge adulte.

COSY est une initiative conjointe de 11 partenaires et une association de patients. Il combine toutes les compétences nécessaires pour proposer des outils innovants en physiopathologie, génétique, imagerie et réorganisation des soins.

Lead : INSERM

 

LE WP1 est lié à la gestion du projet. Le but est de veiller  à ce que le projet atteigne ses objectifs et que les livrables attendus soit délivrés. La constitution du dossier pour obtenir les autorisations éthiques fait également partie de ce WP.

Lead: Institut du cerveau (ICM)

Centré sur la génétique, ce WP vise à développer un panel de séquençage de gènes pour identifier les mutations dans les gènes appartenant à la voie PIK3CA / AKT / mTOR et également identifier de nouveaux gènes chez les patients panel-négatifs en utilisant le séquençage de l'exome entier. Enfin, il a pour objectif de créer des essais fonctionnels in vitro pour tester la pathogénicité des nouveaux variants.

 

 

Lead : INSERM

 

Ce WP vise à explorer la physiopathologie de ces syndromes pour ouvrir la voie à une médecine de précision et personnalisée. À cet égard, il a pour but de développer des modèles animaux pertinents, des modèles spécifiques de tissus PIK3CA mutants, et tester de nouveaux traitements dans une approche de médecine personnalisée en fonction du gène muté, et explorer la signature moléculaire et les biomarqueurs des syndromes d’hypercroissance pour venir compléter les données cliniques, précliniques et l’analyse in vitro de lignées cellulaires.

Lead : Assistance publique - Hopitaux (AP-HP)

 

Décrire l'évolution naturelle de la maladie est crucialle pour identifier les meilleures stratégies de prise en charge de la maladie. À cette fin, ce WP a pour but de créer un registre national, de standardiser les soins médicaux pour les patients atteints des syndromes d’hypercroissance, de développer une biobanque et, enfin, de faire le suivi des patients atteints du syndrome d’excroissance lié à PIK3CA et traités avec un inhibiteur de PIK3CA ( BYL719) dans le cadre d'un essai clinique dit « compassionnelle ».

 

Lead : AP-HP

 

L'objectif de ce WP est de réorgansier les soins pour les malades atteints de syndromes d’hypercroissance en France. Ainsi, il a pour objectif :

- de créer  4 Centres d’experts multidisciplinaires  en France, en utilisant les norme de soins pour les patients atteints des syndromes d'hypercroissance établis en WP4,

-d’établir un site Internet dédié aux patients et aux médecins. Les patients pourront échanger avec des  médecins et les médecins pourront avoir accès plus facilement aux informations médicales des patients.

Lead: Hospices Civils de Lyon - HCL

 

Afin de transformer le diagnostic radiologique et le suivi des patients atteints des syndromes d’hypercroissance, WP6 inclut les tâches suivantes:

  • Standardisation des soins d’imagerie pour les patients opérés;
  • Une description complète de l’histoire radiologique naturelle des syndromes d’hypercroissance  (incluant le cerveau et autres tissus) mais aussi une description pendant le traitement.
  • Un outil de visualisation simple et nouveau pour explorer la composition, le volume et la forme des malformations;
  • Un nouvel outil pour explorer et suivre la composition et la déformation osseuse mais aussi la composition des tissus mous et la création d'un patient virtuel en 3D.

Lead: AP-HP

 

Globalement, le WP7 sera dédié à l'évaluation économique du projet et à l'amélioration sociale. Pour y parvenir, la 1ère tâche du WP7 se résume à l’évaluation des coûts de la réorganisation des soins mise en place dans le projet en comparaison avec le coût actuel des soins. Une autre tâche du WP7 consiste à la mise en œuvre de stratégies pour améliorer la socialisation et le bien-être des patients opérés, en s’inspirant spécifiquement du modèle développé à l'hôpital Necker-Enfants Malades appelé «La suite». Enfin le WP7 a pour  but de lancer un appel à projet spécifique en Sciences Humaines et Sociales (SHS) pour mieux comprendre les conséquences individuelles, familiales et psychosociales des syndromes d’hypercroissance.

Lead: Fondation Maladies Rares - FMR

 

Ce WP se divise en 2 parties ;

- Communication et dissemination : Pour assurer une diffusion efficace des connaissances générées dans le cadre du  consortium, un site Web va être mis en place pour informer le public des activités COSY et établir des contacts avec la presse concernée.

- Valorisation des résultats : il s’agit de protéger et d’exploiter les résultats du projet en définissant une stratégie de propriété intellectuelle appropriée.