Technical FMR

Interview de Stéphanie Baulac, directrice de recherche à l’Inserm et cheffe d’équipe à l’ICM

23/02/2021

→ Qui êtes-vous ?

Stéphanie Baulac, directrice de recherche à l’Inserm et cheffe d’équipe à l’ICM. Je suis généticienne et m’intéresse aux mutations mosaïques dans les épilepsies avec malformation corticale.

→ Quel est votre rôle dans le RHU ?

Je suis responsable du WP2 dont l’objectif est d’élucider l’étiologie génétique de ces pathologies, et de contribuer au diagnostic génétique. A l’aide d’outils de séquençage de dernière génération, nous recherchons des mutations en mosaïques présentes uniquement dans un petit nombre de cellules.

Je suis également impliquée dans le WP3 qui vise à comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces syndromes. Le but est de développer des modèles souris précliniques, modélisant les mutations somatiques in vivo afin de pouvoir tester de nouvelles cibles pharmacologiques.

→ Sur quoi travaillez-vous aujourd’hui ?

Nous travaillons actuellement sur une cohorte de jeunes patients avec une malformation corticale (en particulier une dysplasie focale corticale), qui ont subi une résection du foyer épileptogène pour contrôler leurs crises d’épilepsie. A l’aide d’un panel ciblé de séquençage, nous avons identifié de nombreuses mutations somatiques dans divers gènes (MTOR, RHEB, PIK3CA, AKT3, TSC1/2) de la voie de signalisation mTOR, qui contrôle la croissance et la prolifération cellulaire.  Ces mutations sont “cerveaux-spécifiques”, elles sont apparues au cours du développement cérébral. Ainsi, le mosaïcisme somatique prend de plus en plus d’importance dans de nombreuses maladies au delà des cancers.

→ Quelles sont vos premières découvertes ?

Nos travaux récents ont montré qu’il existe un gradient de mosaïcisme corrélé avec la taille de la lésion dysplasique dans le cerveau. Plus tôt une mutation se produit au cours du développement du cerveau, plus la fraction de cellules sera importante et la lésion sera étendue (Lee* Baldassari* et al. 2021).  Par microdissection laser de cellules, nous avons démontré que seules les cellules anormalement grosses portent la mutation. Nous nous sommes également intéressés à un sous-groupe de malformations corticales, « mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) « et avons montré que des mutations somatiques dans le gène SCL35A2, qui code pour un transporteur du galactose sont responsables (cf. publication ci-dessous : Bonduelle et al. 2021).

→ Quels sont leurs impacts sur le projet ?

Ces travaux permettent de proposer un diagnostic génétique aux familles, une reclassification de ces malformations corticales basées sur l’étiologie génétique, mais aussi d’évoluer vers une médecine de précision et personnalisée, qui repose sur la compréhension des voies de signalisation dérégulées.

→ Et après ?

La suite du travail consiste à rechercher de nouveaux gènes par une approche dite « whole exome sequencing » chez les patients qui sont panel-négatifs, c’est à dire qui ne portent pas de mutations dans les gènes connus à ce jour.

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Les Publications

〉 Frequent SLC35A2 brain mosaicism in mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) – Bonduelle et al. acta neuropathol commun
Cliquez ici pour le télécharger
〉  Gradient of brain mosaic RHEB variants causes a continuum of cortical dysplasia – Annals Clinical and Translational Neurology
Cliquez ici pour le télécharger

Un Webinaire sur les syndromes d’hypercroissance

04/02/2021

 La SFCPP organise une conférence numérique sur les syndromes d’hypercroissance de l’enfant le 18 mars 2021 en partenariat avec le RHU-Cosy

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieux correspondent à des groupes hétérogènes de pathologies associant des hypertrophies tissulaires et des tumeurs ou malformations vasculaires localisées ou généralisées. Ce webinar a pour vocation de faire le point sur cette pathologie complexe. Six experts nous feront part de leur expérience. Laurent Guibaud nous expliquera l’intérêt de l’imagerie dans ces pathologies, de la période fœtale à l’enfant, ainsi que les techniques de radiologie interventionnelle. Isabelle James fera part de son expérience dans la chirurgie des macrodactylies des pieds et des mains. Juan Carlos Lopez Gutierrez de Madrid détaillera la prise en charge des malformations lymphatiques des membres. Christian Piolat abordera la prise en charge des atteintes viscérales avec le recours à l’utilisation de techniques mini-invasives. Guillaume Canaud nous expliquera comment des progrès récents liés à une meilleure connaissance de la voie PIK3CA et de l’utilisation de molécules inhibitrices ouvrent des perspectives très encourageantes sur la prise en charge de ces pathologies. Sabine Sarnacki fera le point sur la proximité de plus en plus évidente entre les troubles du développement et les tumeurs de l’enfant.

Plus d’informations

Interview du Pr Guillaume Canaud

18/12/2020
→ Quel est votre rôle dans le RHU?

Je suis le coordinateur principal de ce consortium qui regroupe plus d’une dizaine de partenaires académiques, des hôpitaux, des industriels et une Fondation. Ce type de consortium de recherche est unique et une spécificité Française.

→  Quelles sont vos motivations ?

C’est une vaste question ! J’ai toujours été attiré par la science, la compréhension du fonctionnement d’une maladie mais également la nouveauté. Par ailleurs, je suis très sensible à la question du handicap et dans ce type de pathologie les conséquences sont très importantes. En effet, outre les symptômes de la maladie telle que la douleur ou les saignements, les hospitalisations et chirurgies à répétition, le retentissement social est majeur avec bien trop souvent des enfants et adultes discriminés en raison du handicap physique et se trouvent ainsi en marge de la société. Enfin, lorsque je vois l’enthousiasme des différentes équipes impliquées (laboratoire de recherche, personnels paramédicaux et médicaux…) votre motivation est décuplée !

→ Sur quelle maladie travaillez-vous?

Nous travaillons actuellement sur un groupe de pathologies responsables d’hypercroissance dysharmonieuse. Nous avons bien entendu un intérêt particulier pour les mutations du gène PIK3CA qui est impliqué entre autres dans le syndrome de CLOVES ou encore dans des anomalies vasculaires veineuses et lymphatiques, mais aussi pour les gènes appelés AKT1 (responsable du syndrome de Protée) et de ses cousins AKT2, AKT3 et mTOR. Ce projet devrait également permettre d’identifier de nouveaux gènes et possiblement de nouvelles pistes thérapeutiques. En effet, c’est un des enjeux majeurs du projet qui consiste à repositionner des traitements développés pour d’autres pathologies et qui pourraient être bénéfique dans ces syndromes, comme nous l’avons déjà démontré.

→ Comment comptez-vous l’étudier?

Grâce à ce financement nous avons une opportunité unique de pouvoir rapprocher différents types de recherche (clinique, fondamentale, génétique, radiologique, informatique…) autour d’un même type de pathologie. A mon sens, l’élément clé dans ce type de projet est d’avoir sur un même site les patients et la recherche fondamentale (nouveaux modèles de souris, nouveaux gènes identifiés…). C’est ce que nous sommes arrivés à créer sur le campus Necker.

→ Quels sont vos espoirs?

Ce projet est porteur d’espoir car il devrait permettre de mieux comprendre ces maladies, d’identifier de nouveaux marqueurs d’activité de ces maladies, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, de trouver de nouveaux gènes impliqués dans ces syndromes, d’améliorer l’intégration des patients dans la société et enfin de faire connaitre ces pathologies à la communauté médicale afin que la prise en charge en soit améliorée.

Interview of Prof. Guillaume Canaud

18/12/2020

→ What is your role in this project?

I am the scientific coordinator of this consortium which brings together over a dozen of academic partners, hospitals, private companies, and a Foundation. This sort of research consortium is unique and a specific French feature.

→  What are your motivations?

It’s a taxing question! I’ve always been drawn to science, understanding how a disease works, but also very excited by novelties. Moreover, I am very sympathetic to the issue of disability in this type of pathology, the consequences are very significant. In addition to the symptoms of the disease such as pain or bleeding, repeated hospitalizations and surgeries, the social repercussion is major with far too often children and adults discriminated because of physical disabilities and are thus on the margins of society. Lastly, when you see the enthusiasm of the different teams involved (research laboratory, paramedical and medical staff…) your motivation is increased tenfold!

→ Which disease are your work focus on?

We are currently working on a group of pathologies responsible for overgrowth syndromes. Of course, we have a particular interest in mutations of the PIK3CA gene involved among other things in CLOVES syndrome or venous and lymphatic vascular abnormalities, but also in genes called AKT1 (responsible for Protea syndrome) and his cousins AKT2, AKT3 and mTOR. This project is also expected to identify new genes and possibly new therapeutic avenues. Indeed, this is one of the major challenges of the project, which involves repositioning treatments developed for other pathologies that could be beneficial in these syndromes, as we have already demonstrated.

→ How do you intend to study it?

Thanks to this funding, we have a unique opportunity to bring altogether different categories of research (clinical, fundamental, genetic, radiological, computer…) around the same type of pathology. In my opinion, the key element in this kind of project is to have patients and basic research on the same place (new mouse models, new genes identified…). That’s what we came to create on the Necker campus.

→ What are your hopes and goals for the future?

This is a very promising project since it will provide a better understanding of these diseases and help to identify new markers of the activity of these diseases, to identify new therapeutic targets, to find new genes involved in these syndromes, to improve the integration of patients into society and finally to make these pathologies known to the medical community in order to improve their cares.