Technical FMR

Lancement de l’appel à projets “Sciences humaines et sociales & maladies rares”

La Fondation Maladies Rares lance son neuvième appel à projets de recherche « Sciences humaines et sociales & maladies rares”.

Dans le cadre de sa participation au RHU COSY, 4 projets s’intéressant aux problématiques des personnes affectées par les syndromes d’hypercroissance pourront être soutenus sur une durée maximale de 12 mois et pour un buget maximal de 20 000€. 

Les projets devront formuler une question de recherche, dont les bénéfices seront transposables à d’autres pathologies, impliquant à minima une équipe de recherche en SHS, une équipe médicale spécialiste des maladies rares et une association de patients. Enfin, le porteur devra être expert du domaine SHS. Toutes les maladies rares de l’enfant et de l’adulte sont concernées.

Cliquez ici pour découvrir le texte de l’appel à projets : https://fondation-maladiesrares.org/wp-content/uploads/2021/05/SHS9-Call.pdf

Les objectifs, l’avancement et les faits marquants du projet COSY en 2020

L’objectif général du projet COSY est de permettre une meilleure prise en charge des patients présentant un syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse.

Pour cela, nous souhaitons améliorer le diagnostic génétique ; explorer de nouveaux gènes impliqués ; comprendre comment la maladie se développe et progresse ; identifier de nouvelles cibles thérapeutiques ; améliorer le parcours de soin des patients ; développer de nouveaux outils d’imagerie pour améliorer le suivi des patients ; communiquer afin de mieux faire connaitre ces syndromes auprès de la communauté médicale et enfin promouvoir une meilleure intégration des patients.

Le projet a débuté quasiment en même temps que la pandémie mondiale COVID-19 mais notre motivation n’a pas été impactée et nous avons pu avancer malgré le contexte international. En effet, nous avons identifié de nouveaux gènes chez des patients et nous sommes en train de démontrer leurs liens avec le développement de la maladie. Nous avons également progressé sur le plan de la compréhension des mécanismes moléculaires de ces syndromes, plusieurs publications scientifiques vont voir le jour prochainement. Un nouvel outil pour évaluer les anomalies osseuses des patients sera livré dans le courant de l’année ainsi que de nouvelles modalités d’analyse des imageries. Enfin, notre prise en charge hospitalière s’est améliorée avec un parcours patient de plus en plus fluide. Cette première année nous a donc permis de poser les bases de notre projet.

L’année qui arrive devrait voir se concrétiser plusieurs livrables. A suivre!

Call for research projects: “Human and social sciences & rare diseases”

The Foundation for Rare Diseases is launching its 9th call for research projects: “Human and social sciences & rare diseases”.

As part of the Foundation’s participation in the RHU project ‘COSY’, 4 projects addressing the challenges of patients affected by Overgrowth Syndromes (OS) will be supported for up to 12 months and with a maximum budget of €20,000.

All projects should formulate a research question, the benefits of which being transposable to other pathologies, involving at least a research team in Humanities and Social Sciences (HSS), a medical team specialized in rare diseases and a patient advocacy group. Finally, the bearer must be an expert in the HSS field. All rare diseases of children and adults are concerned.

Click here to find more about this projects call: https://fondation-maladiesrares.org/wp-content/uploads/2021/05/SHS9-Call.pdf

18 mars – Webinaire sur les syndromes d’hypercroissance

L’association “Section Française de Chirurgie Plastique Pédiatrique de l’Enfant” organise une conférence numérique sur les syndromes d’hypercroissance de l’enfant le 18 mars 2021 en partenariat avec le RHU-Cosy.

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieux correspondent à des groupes hétérogènes de pathologies associant des hypertrophies tissulaires et des tumeurs ou malformations vasculaires localisées ou généralisées.

Ce webinar a pour vocation de faire le point sur cette pathologie complexe. Six experts feront part de leur expérience.

Laurent Guibaud, Isabelle James, Juan Carlos Lopez Gutierrez, Guillaume Canaud, Sabine Sarnacki.

Plus d’informations

Interview of Dr. Stéphanie Baulac

Inserm research directoris and head of the research team at the ICM (Paris Brain Institute in French Institut du cerveau – ICM)


→ Who are you?

I am a geneticist intrigued by mosaic mutations in epilepsies with cortical malformation.

→ What is your role in the project?

I am the leader of WP2, which aims to tackle the genetic etiology of these syndromes and to contribute to the genetic diagnosis. Using the latest generation sequencing tools, we are looking for mosaic mutations that are only present in a small number of cells.

I am also involved in WP3 which aims to understand the physiopathological mechanisms of these syndromes. The goal is to develop preclinical mouse models, modelling somatic mutations in vivo in order to test new pharmacological targets.

→ Currently, what are you working on?

We are now working on a cohort of young patients with a cortical malformation (particularly focal cortical dysplasia), who have undergone resection of the epileptogenic focus to control their epileptic crises. 
Using a targeted sequencing panel, we have identified numerous somatic mutations in various genes (MTOR, RHEB, PIK3CA, AKT3, TSC1 / 2) of the mTOR signalling pathway, which controls cell growth and proliferation. These mutations are “brain-specific”, they appear during brain development. Thus, somatic mosaicism is gaining more importance in several diseases besides cancer.

→ What are your first discoveries?

Our recent work has shown that there is a gradient of mosaicism correlated with the size of the dysplastic lesion in the brain. The earlier a mutation occurs in brain development, the larger the fraction of cells and the lesion will be extensive (Lee * Baldassari * et al. 2021). By laser microdissection of cells, we have demonstrated that only abnormally large cells carry the mutation. 
We were also interested in a subgroup of cortical malformations, “mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE)” and showed that somatic mutations in the SCL35A2 gene, which codes for a galactose transporter are responsible (Bonduelle et al. 2021).

→ What is the impact of your work on the project?

This work makes it possible to offer a genetic diagnosis to families, a reclassification of these cortical malformations based on genetic etiology, but also to evolve towards precision and personalized medicine, which is based on the understanding of deregulated signalling pathways.

What is next?

The remainder of the work consists of looking for new genes by a so-called “whole exome sequencing” approach in patients who are panel-negative, in order words who do not carry mutations in genes known to date

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Publications

〉 Frequent SLC35A2 brain mosaicism in mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) – Bonduelle et al. acta neuropathol commun
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〉  Gradient of brain mosaic RHEB variants causes a continuum of cortical dysplasia – Annals Clinical and Translational Neurology
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The detection of the mutation PIK3CA

Interview of the Pr Guillaume Canaud


→ What is a gene panel? 

A gene panel is a test that analyzes multiple of genes at once. The goal is to identify a mutation that explains the disease. In such analyze we are focusing on a subset of genes known to be associated with overgrowth syndromes. Having a negative test does not exclude a mutation. This can be due to the sensitivity of the test that is not sufficient or the biopsy ran could have be performed in an area that is less/not affected by the disease or the disease can be related to a new gene that is not know yet.

In case of a negative test, we perform a second or a third biopsy. If on these subsequent tests we don’t find any genetic explanation we perform a whole exome sequencing (i.e. we explore all the genes and not only the ones from the panel). 


→ Which medical centers can run this test?

Each medical center has his own panel. Most of them are dedicated to oncology since the genes involved in overgrowth syndromes are similar (PIK3CA, AKT, mTOR, RAS….). However, usually that kind of panels do not allow to explore very low frequency variant. Dedicated panel to overgrowth syndromes are indeed mandatory.


→ Is there a universal gene panel for all overgrowth patients?

Absolutely not! This is our goal. We aim to purpose a panel to all medical centers taking care of patients with overgrowth in order to cover more than 90% of the genes involved.


→ Which type of samples is necessary to run this test?

This is mandatory otherwise you will miss the mutation. As stated above, a negative test does not exclude the presence of a mutation. Sometime, a second or a third biopsy is required. 


→ Can PIK3CA mutation always be detected by using a gene panel?

It depends on the design of the panel. Most of the time yes.


→ What other mutations can it detect? 

We have two different panels that we are using now. The first one is used daily to detect mutations in patients with overgrowth and/or vascular anomalies. In this panel we test the following genes:AKT1 AKT2 AKT3 BRAF GNAQ KRAS MAP2K1 MTOR NRAS PIK3CA PIK3R1 PIK3R2 RASA1 TEK TSC1 TSC2 GNA11, GNA14, HRAS, MAP3K3, KRIT1, EPHB4, PTEN. The second panel is a research panel exploring more than 50 genes involved in the PIK3/AKT/mTOR pathway.

At the end of the project by merging the data obtained from these 2 panels we will be able to provide an optimized test for patients with overgrowth.


→ What have you already discovered?

We found new mutations but they are currently under investigation to validate their pathogenic potential. We also found that few patients are carrying additional mutations.

La détection de la mutation PIK3CA

Interview du Pr Guillaume Canaud


→ Qu’est-ce qu’un panel de gènes?

Un panel de gènes est un test permettant d’analyser plusieurs gènes à la fois afin d’identifier une mutation qui explique la maladie. Lors d’une telle analyse, nous nous concentrons sur un sous-ensemble de gènes connus pour être associés à des syndromes de prolifération. Le fait d’avoir un test négatif n’exclut pas une mutation. Cela peut être dû à la sensibilité du test qui n’est pas suffisante, au fait que la biopsie effectuée a été réalisée dans une zone moins ou non affectée par la maladie, ou bien la maladie peut être liée à un gène encore inconnu. 

 En cas de test négatif, nous effectuons une deuxième ou une troisième biopsie. Si aucune explication génétique n’est trouvée lors de tests ultérieurs, alors un séquençage complet de l’exome est effectué (c’est-à-dire que nous explorons tous les gènes, et pas seulement ceux du panel).


→ Quels centres médicaux peuvent exécuter ce test?

Chaque centre médical a son propre panel. La plupart d’entre eux sont dédiés à l’oncologie car les gènes impliqués dans les syndromes d’hypercroissance sont similaires (PIK3CA, AKT, mTOR, RAS….). Cependant, ce type de panel ne permet généralement pas d’explorer des variants peu fréquents. Des panels dédiés aux syndromes d’hypercroissance sont ainsi plus que nécessaires.


→ Existe-t-il un panel de gènes universel pour tous les patients atteints de syndromes d’hypercroissance?

Non, il n’en existe pas ! Tel est notre objectif. Nous voulons proposer un panel à tous les centres médicaux prenant en charge les patients atteints de syndromes d’hypercroissance afin de couvrir plus de 90% des gènes impliqués.


→ Quel type d’échantillons est nécessaire pour exécuter ce test?

Vous devez obtenir la biopsie d’une zone atteinte. Ceci est obligatoire, sinon vous passerez à côté de la mutation. Comme indiqué ci-dessus, un test négatif n’exclut pas la présence d’une mutation. Parfois, une deuxième, ou une troisième biopsie est nécessaire.


→ La mutation PIK3CA peut-elle toujours être détectée à l’aide d’un panel de gènes?

Cela dépend de la conception du panel. La plupart du temps, oui. 


→ Quelles autres mutations peut-il détecter?

Nous utilisons actuellement deux panels différents. Le premier est utilisé quotidiennement, dans le but de détecter des mutations chez des patients présentant une hypercroissance excessive et / ou des anomalies vasculaires. Dans ce panel, nous testons les gènes suivants: AKT1 AKT2 AKT3 BRAF GNAQ KRAS MAP2K1 MTOR NRAS PIK3CA PIK3R1 PIK3R2 RASA1 TEK TSC1 TSC2 GNA11, GNA14, HRAS, MAP3K3, KRIT1, EPHB4, PTEN. Le deuxième panel est employé dans le cadre de la recherche, et vise à explorer plus de 50 gènes impliqués dans la voie PIK3 / AKT / mTOR. 

À la fin du projet, nous serons en mesure de fournir un test optimisé pour les patients atteints d’hypercroissance en fusionnant les données obtenues à partir de ces 2 panels.


→ Que se passe-t-il si un patient est négatif au panel? Qu’avez-vous déjà découvert?

Nous avons trouvé de nouvelles mutations mais elles sont actuellement en cours d’étude afin depour valider leur potentiel pathogène. Nous avons également constaté que peu de patients sont porteurs de mutations supplémentaires.

Interview du Dr Stéphanie Baulac

Directrice de recherche à l’Inserm et cheffe d’équipe à l’ICM


→ Qui êtes-vous ?

Stéphanie Baulac, directrice de recherche à l’Inserm et cheffe d’équipe à l’ICM. Je suis généticienne et m’intéresse aux mutations mosaïques dans les épilepsies avec malformation corticale.

→ Quel est votre rôle dans le RHU ?

Je suis responsable du WP2 dont l’objectif est d’élucider l’étiologie génétique de ces pathologies, et de contribuer au diagnostic génétique. A l’aide d’outils de séquençage de dernière génération, nous recherchons des mutations en mosaïques présentes uniquement dans un petit nombre de cellules.

Je suis également impliquée dans le WP3 qui vise à comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces syndromes. Le but est de développer des modèles souris précliniques, modélisant les mutations somatiques in vivo afin de pouvoir tester de nouvelles cibles pharmacologiques.

Sur quoi travaillez-vous aujourd’hui ?

Nous travaillons actuellement sur une cohorte de jeunes patients avec une malformation corticale (en particulier une dysplasie focale corticale), qui ont subi une résection du foyer épileptogène pour contrôler leurs crises d’épilepsie. A l’aide d’un panel ciblé de séquençage, nous avons identifié de nombreuses mutations somatiques dans divers gènes (MTOR, RHEB, PIK3CA, AKT3, TSC1/2) de la voie de signalisation mTOR, qui contrôle la croissance et la prolifération cellulaire.  Ces mutations sont “cerveaux-spécifiques”, elles sont apparues au cours du développement cérébral. Ainsi, le mosaïcisme somatique prend de plus en plus d’importance dans de nombreuses maladies au delà des cancers.

→ Quelles sont vos premières découvertes ?

Nos travaux récents ont montré qu’il existe un gradient de mosaïcisme corrélé avec la taille de la lésion dysplasique dans le cerveau. Plus tôt une mutation se produit au cours du développement du cerveau, plus la fraction de cellules sera importante et la lésion sera étendue (Lee* Baldassari* et al. 2021).  Par microdissection laser de cellules, nous avons démontré que seules les cellules anormalement grosses portent la mutation. Nous nous sommes également intéressés à un sous-groupe de malformations corticales, « mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) « et avons montré que des mutations somatiques dans le gène SCL35A2, qui code pour un transporteur du galactose sont responsables (cf. publication ci-dessous : Bonduelle et al. 2021).

Quels sont leurs impacts sur le projet ?

Ces travaux permettent de proposer un diagnostic génétique aux familles, une reclassification de ces malformations corticales basées sur l’étiologie génétique, mais aussi d’évoluer vers une médecine de précision et personnalisée, qui repose sur la compréhension des voies de signalisation dérégulées.

Et après ?

La suite du travail consiste à rechercher de nouveaux gènes par une approche dite « whole exome sequencing » chez les patients qui sont panel-négatifs, c’est à dire qui ne portent pas de mutations dans les gènes connus à ce jour.

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Les Publications

〉 Frequent SLC35A2 brain mosaicism in mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) – Bonduelle et al. acta neuropathol commun
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〉  Gradient of brain mosaic RHEB variants causes a continuum of cortical dysplasia – Annals Clinical and Translational Neurology
Cliquez ici pour le télécharger