→ Qui êtes-vous ?

Stéphanie Baulac, directrice de recherche à l’Inserm et cheffe d’équipe à l’ICM. Je suis généticienne et m’intéresse aux mutations mosaïques dans les épilepsies avec malformation corticale.

→ Quel est votre rôle dans le RHU ?

Je suis responsable du WP2 dont l’objectif est d’élucider l’étiologie génétique de ces pathologies, et de contribuer au diagnostic génétique. A l’aide d’outils de séquençage de dernière génération, nous recherchons des mutations en mosaïques présentes uniquement dans un petit nombre de cellules.

Je suis également impliquée dans le WP3 qui vise à comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces syndromes. Le but est de développer des modèles souris précliniques, modélisant les mutations somatiques in vivo afin de pouvoir tester de nouvelles cibles pharmacologiques.

→ Sur quoi travaillez-vous aujourd’hui ?

Nous travaillons actuellement sur une cohorte de jeunes patients avec une malformation corticale (en particulier une dysplasie focale corticale), qui ont subi une résection du foyer épileptogène pour contrôler leurs crises d’épilepsie. A l’aide d’un panel ciblé de séquençage, nous avons identifié de nombreuses mutations somatiques dans divers gènes (MTOR, RHEB, PIK3CA, AKT3, TSC1/2) de la voie de signalisation mTOR, qui contrôle la croissance et la prolifération cellulaire.  Ces mutations sont “cerveaux-spécifiques”, elles sont apparues au cours du développement cérébral. Ainsi, le mosaïcisme somatique prend de plus en plus d’importance dans de nombreuses maladies au delà des cancers.

→ Quelles sont vos premières découvertes ?

Nos travaux récents ont montré qu’il existe un gradient de mosaïcisme corrélé avec la taille de la lésion dysplasique dans le cerveau. Plus tôt une mutation se produit au cours du développement du cerveau, plus la fraction de cellules sera importante et la lésion sera étendue (Lee* Baldassari* et al. 2021).  Par microdissection laser de cellules, nous avons démontré que seules les cellules anormalement grosses portent la mutation. Nous nous sommes également intéressés à un sous-groupe de malformations corticales, « mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) « et avons montré que des mutations somatiques dans le gène SCL35A2, qui code pour un transporteur du galactose sont responsables (cf. publication ci-dessous : Bonduelle et al. 2021).

→ Quels sont leurs impacts sur le projet ?

Ces travaux permettent de proposer un diagnostic génétique aux familles, une reclassification de ces malformations corticales basées sur l’étiologie génétique, mais aussi d’évoluer vers une médecine de précision et personnalisée, qui repose sur la compréhension des voies de signalisation dérégulées.

→ Et après ?

La suite du travail consiste à rechercher de nouveaux gènes par une approche dite « whole exome sequencing » chez les patients qui sont panel-négatifs, c’est à dire qui ne portent pas de mutations dans les gènes connus à ce jour.

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Les Publications

〉 Frequent SLC35A2 brain mosaicism in mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) – Bonduelle et al. acta neuropathol commun

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〉  Gradient of brain mosaic RHEB variants causes a continuum of cortical dysplasia – Annals Clinical and Translational Neurology

Cliquez ici pour le télécharger

La filière Neurosphinx propose un LIVE pour découvrir la plateforme La Suite de Necker, un espace de transition destiné aux adolescents et jeunes adultes atteints de maladies rares ou chroniques, pour les accompagner à la sortie de pédiatrie.

https://fb.watch/3B7EVXNaIM/

 La SFCPP organise une conférence numérique sur les syndromes d’hypercroissance de l’enfant le 18 mars 2021 en partenariat avec le RHU-Cosy

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieux correspondent à des groupes hétérogènes de pathologies associant des hypertrophies tissulaires et des tumeurs ou malformations vasculaires localisées ou généralisées. Ce webinar a pour vocation de faire le point sur cette pathologie complexe. Six experts nous feront part de leur expérience. Laurent Guibaud nous expliquera l’intérêt de l’imagerie dans ces pathologies, de la période fœtale à l’enfant, ainsi que les techniques de radiologie interventionnelle. Isabelle James fera part de son expérience dans la chirurgie des macrodactylies des pieds et des mains. Juan Carlos Lopez Gutierrez de Madrid détaillera la prise en charge des malformations lymphatiques des membres. Christian Piolat abordera la prise en charge des atteintes viscérales avec le recours à l’utilisation de techniques mini-invasives. Guillaume Canaud nous expliquera comment des progrès récents liés à une meilleure connaissance de la voie PIK3CA et de l’utilisation de molécules inhibitrices ouvrent des perspectives très encourageantes sur la prise en charge de ces pathologies. Sabine Sarnacki fera le point sur la proximité de plus en plus évidente entre les troubles du développement et les tumeurs de l’enfant.

Plus d’informations

L’équipe du RHU-COSY
vous présente
ses meilleurs vœux
pour cette nouvelle année 2021,
pleine d’énergie et de beaux projets.

→ Quel est votre rôle dans le RHU?

Je suis le coordinateur principal de ce consortium qui regroupe plus d’une dizaine de partenaires académiques, des hôpitaux, des industriels et une Fondation. Ce type de consortium de recherche est unique et une spécificité Française.

→  Quelles sont vos motivations ?

C’est une vaste question ! J’ai toujours été attiré par la science, la compréhension du fonctionnement d’une maladie mais également la nouveauté. Par ailleurs, je suis très sensible à la question du handicap et dans ce type de pathologie les conséquences sont très importantes. En effet, outre les symptômes de la maladie telle que la douleur ou les saignements, les hospitalisations et chirurgies à répétition, le retentissement social est majeur avec bien trop souvent des enfants et adultes discriminés en raison du handicap physique et se trouvent ainsi en marge de la société. Enfin, lorsque je vois l’enthousiasme des différentes équipes impliquées (laboratoire de recherche, personnels paramédicaux et médicaux…) votre motivation est décuplée !

→ Sur quelle maladie travaillez-vous?

Nous travaillons actuellement sur un groupe de pathologies responsables d’hypercroissance dysharmonieuse. Nous avons bien entendu un intérêt particulier pour les mutations du gène PIK3CA qui est impliqué entre autres dans le syndrome de CLOVES ou encore dans des anomalies vasculaires veineuses et lymphatiques, mais aussi pour les gènes appelés AKT1 (responsable du syndrome de Protée) et de ses cousins AKT2, AKT3 et mTOR. Ce projet devrait également permettre d’identifier de nouveaux gènes et possiblement de nouvelles pistes thérapeutiques. En effet, c’est un des enjeux majeurs du projet qui consiste à repositionner des traitements développés pour d’autres pathologies et qui pourraient être bénéfique dans ces syndromes, comme nous l’avons déjà démontré.

→ Comment comptez-vous l’étudier?

Grâce à ce financement nous avons une opportunité unique de pouvoir rapprocher différents types de recherche (clinique, fondamentale, génétique, radiologique, informatique…) autour d’un même type de pathologie. A mon sens, l’élément clé dans ce type de projet est d’avoir sur un même site les patients et la recherche fondamentale (nouveaux modèles de souris, nouveaux gènes identifiés…). C’est ce que nous sommes arrivés à créer sur le campus Necker.

→ Quels sont vos espoirs?

Ce projet est porteur d’espoir car il devrait permettre de mieux comprendre ces maladies, d’identifier de nouveaux marqueurs d’activité de ces maladies, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, de trouver de nouveaux gènes impliqués dans ces syndromes, d’améliorer l’intégration des patients dans la société et enfin de faire connaitre ces pathologies à la communauté médicale afin que la prise en charge en soit améliorée.

Nous avons eu le plaisir de réunir toutes les parties- prenantes du RHU-Cosy pour lancer le projet, le 2 mars 2020.

Ce fut une réunion productive, riche en échanges au cours de laquelle les différents workshops et le rôle des partenaires ont été présentés. Cette réunion a permis de discuter sur d’autres aspects pratiques tels que le contexte, les objectifs généraux et les délais.

Depuis, nous avons tous commencé à travailler vers un objectif commun de transformer les résultats et les soins médicaux des patients atteints de syndromes d’hypercroissance. Nous vous tiendrons au courant des progrès et des événements à venir du projet.

La première réunion du projet RHU COSY s'est tenue à l'Institut Necker - Enfants Malades (INEM) le 10 décembre 2019 et a réuni tous les membres du consortium pour une première présentation du projet.

RHU COSY rassemble 11 partenaires et 1 association de patients, réunissant toutes les compétences nécessaires pour proposer des outils innovants en physiopathologie, génétique, imagerie et réorganisation des soins. Notre objectif est de redéfinir les soins médicaux et d'offrir un service multidisciplinaire unique dédié aux patients atteints de syndromes d’hypercroissance.