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Lancement de l’appel à projets “Sciences humaines et sociales & maladies rares”

La Fondation Maladies Rares lance son neuvième appel à projets de recherche « Sciences humaines et sociales & maladies rares”.

Dans le cadre de sa participation au RHU COSY, 4 projets s’intéressant aux problématiques des personnes affectées par les syndromes d’hypercroissance pourront être soutenus sur une durée maximale de 12 mois et pour un buget maximal de 20 000€. 

Les projets devront formuler une question de recherche, dont les bénéfices seront transposables à d’autres pathologies, impliquant à minima une équipe de recherche en SHS, une équipe médicale spécialiste des maladies rares et une association de patients. Enfin, le porteur devra être expert du domaine SHS. Toutes les maladies rares de l’enfant et de l’adulte sont concernées.

Cliquez ici pour découvrir le texte de l’appel à projets : https://fondation-maladiesrares.org/wp-content/uploads/2021/05/SHS9-Call.pdf

Les objectifs, l’avancement et les faits marquants du projet COSY en 2020

L’objectif général du projet COSY est de permettre une meilleure prise en charge des patients présentant un syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse.

Pour cela, nous souhaitons améliorer le diagnostic génétique ; explorer de nouveaux gènes impliqués ; comprendre comment la maladie se développe et progresse ; identifier de nouvelles cibles thérapeutiques ; améliorer le parcours de soin des patients ; développer de nouveaux outils d’imagerie pour améliorer le suivi des patients ; communiquer afin de mieux faire connaitre ces syndromes auprès de la communauté médicale et enfin promouvoir une meilleure intégration des patients.

Le projet a débuté quasiment en même temps que la pandémie mondiale COVID-19 mais notre motivation n’a pas été impactée et nous avons pu avancer malgré le contexte international. En effet, nous avons identifié de nouveaux gènes chez des patients et nous sommes en train de démontrer leurs liens avec le développement de la maladie. Nous avons également progressé sur le plan de la compréhension des mécanismes moléculaires de ces syndromes, plusieurs publications scientifiques vont voir le jour prochainement. Un nouvel outil pour évaluer les anomalies osseuses des patients sera livré dans le courant de l’année ainsi que de nouvelles modalités d’analyse des imageries. Enfin, notre prise en charge hospitalière s’est améliorée avec un parcours patient de plus en plus fluide. Cette première année nous a donc permis de poser les bases de notre projet.

L’année qui arrive devrait voir se concrétiser plusieurs livrables. A suivre!

18 mars – Webinaire sur les syndromes d’hypercroissance

L’association “Section Française de Chirurgie Plastique Pédiatrique de l’Enfant” organise une conférence numérique sur les syndromes d’hypercroissance de l’enfant le 18 mars 2021 en partenariat avec le RHU-Cosy.

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieux correspondent à des groupes hétérogènes de pathologies associant des hypertrophies tissulaires et des tumeurs ou malformations vasculaires localisées ou généralisées.

Ce webinar a pour vocation de faire le point sur cette pathologie complexe. Six experts feront part de leur expérience.

Laurent Guibaud, Isabelle James, Juan Carlos Lopez Gutierrez, Guillaume Canaud, Sabine Sarnacki.

Plus d’informations

La détection de la mutation PIK3CA

Interview du Pr Guillaume Canaud


→ Qu’est-ce qu’un panel de gènes?

Un panel de gènes est un test permettant d’analyser plusieurs gènes à la fois afin d’identifier une mutation qui explique la maladie. Lors d’une telle analyse, nous nous concentrons sur un sous-ensemble de gènes connus pour être associés à des syndromes de prolifération. Le fait d’avoir un test négatif n’exclut pas une mutation. Cela peut être dû à la sensibilité du test qui n’est pas suffisante, au fait que la biopsie effectuée a été réalisée dans une zone moins ou non affectée par la maladie, ou bien la maladie peut être liée à un gène encore inconnu. 

 En cas de test négatif, nous effectuons une deuxième ou une troisième biopsie. Si aucune explication génétique n’est trouvée lors de tests ultérieurs, alors un séquençage complet de l’exome est effectué (c’est-à-dire que nous explorons tous les gènes, et pas seulement ceux du panel).


→ Quels centres médicaux peuvent exécuter ce test?

Chaque centre médical a son propre panel. La plupart d’entre eux sont dédiés à l’oncologie car les gènes impliqués dans les syndromes d’hypercroissance sont similaires (PIK3CA, AKT, mTOR, RAS….). Cependant, ce type de panel ne permet généralement pas d’explorer des variants peu fréquents. Des panels dédiés aux syndromes d’hypercroissance sont ainsi plus que nécessaires.


→ Existe-t-il un panel de gènes universel pour tous les patients atteints de syndromes d’hypercroissance?

Non, il n’en existe pas ! Tel est notre objectif. Nous voulons proposer un panel à tous les centres médicaux prenant en charge les patients atteints de syndromes d’hypercroissance afin de couvrir plus de 90% des gènes impliqués.


→ Quel type d’échantillons est nécessaire pour exécuter ce test?

Vous devez obtenir la biopsie d’une zone atteinte. Ceci est obligatoire, sinon vous passerez à côté de la mutation. Comme indiqué ci-dessus, un test négatif n’exclut pas la présence d’une mutation. Parfois, une deuxième, ou une troisième biopsie est nécessaire.


→ La mutation PIK3CA peut-elle toujours être détectée à l’aide d’un panel de gènes?

Cela dépend de la conception du panel. La plupart du temps, oui. 


→ Quelles autres mutations peut-il détecter?

Nous utilisons actuellement deux panels différents. Le premier est utilisé quotidiennement, dans le but de détecter des mutations chez des patients présentant une hypercroissance excessive et / ou des anomalies vasculaires. Dans ce panel, nous testons les gènes suivants: AKT1 AKT2 AKT3 BRAF GNAQ KRAS MAP2K1 MTOR NRAS PIK3CA PIK3R1 PIK3R2 RASA1 TEK TSC1 TSC2 GNA11, GNA14, HRAS, MAP3K3, KRIT1, EPHB4, PTEN. Le deuxième panel est employé dans le cadre de la recherche, et vise à explorer plus de 50 gènes impliqués dans la voie PIK3 / AKT / mTOR. 

À la fin du projet, nous serons en mesure de fournir un test optimisé pour les patients atteints d’hypercroissance en fusionnant les données obtenues à partir de ces 2 panels.


→ Que se passe-t-il si un patient est négatif au panel? Qu’avez-vous déjà découvert?

Nous avons trouvé de nouvelles mutations mais elles sont actuellement en cours d’étude afin depour valider leur potentiel pathogène. Nous avons également constaté que peu de patients sont porteurs de mutations supplémentaires.

Interview du Dr Stéphanie Baulac

Directrice de recherche à l’Inserm et cheffe d’équipe à l’ICM


→ Qui êtes-vous ?

Stéphanie Baulac, directrice de recherche à l’Inserm et cheffe d’équipe à l’ICM. Je suis généticienne et m’intéresse aux mutations mosaïques dans les épilepsies avec malformation corticale.

→ Quel est votre rôle dans le RHU ?

Je suis responsable du WP2 dont l’objectif est d’élucider l’étiologie génétique de ces pathologies, et de contribuer au diagnostic génétique. A l’aide d’outils de séquençage de dernière génération, nous recherchons des mutations en mosaïques présentes uniquement dans un petit nombre de cellules.

Je suis également impliquée dans le WP3 qui vise à comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces syndromes. Le but est de développer des modèles souris précliniques, modélisant les mutations somatiques in vivo afin de pouvoir tester de nouvelles cibles pharmacologiques.

Sur quoi travaillez-vous aujourd’hui ?

Nous travaillons actuellement sur une cohorte de jeunes patients avec une malformation corticale (en particulier une dysplasie focale corticale), qui ont subi une résection du foyer épileptogène pour contrôler leurs crises d’épilepsie. A l’aide d’un panel ciblé de séquençage, nous avons identifié de nombreuses mutations somatiques dans divers gènes (MTOR, RHEB, PIK3CA, AKT3, TSC1/2) de la voie de signalisation mTOR, qui contrôle la croissance et la prolifération cellulaire.  Ces mutations sont “cerveaux-spécifiques”, elles sont apparues au cours du développement cérébral. Ainsi, le mosaïcisme somatique prend de plus en plus d’importance dans de nombreuses maladies au delà des cancers.

→ Quelles sont vos premières découvertes ?

Nos travaux récents ont montré qu’il existe un gradient de mosaïcisme corrélé avec la taille de la lésion dysplasique dans le cerveau. Plus tôt une mutation se produit au cours du développement du cerveau, plus la fraction de cellules sera importante et la lésion sera étendue (Lee* Baldassari* et al. 2021).  Par microdissection laser de cellules, nous avons démontré que seules les cellules anormalement grosses portent la mutation. Nous nous sommes également intéressés à un sous-groupe de malformations corticales, « mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) « et avons montré que des mutations somatiques dans le gène SCL35A2, qui code pour un transporteur du galactose sont responsables (cf. publication ci-dessous : Bonduelle et al. 2021).

Quels sont leurs impacts sur le projet ?

Ces travaux permettent de proposer un diagnostic génétique aux familles, une reclassification de ces malformations corticales basées sur l’étiologie génétique, mais aussi d’évoluer vers une médecine de précision et personnalisée, qui repose sur la compréhension des voies de signalisation dérégulées.

Et après ?

La suite du travail consiste à rechercher de nouveaux gènes par une approche dite « whole exome sequencing » chez les patients qui sont panel-négatifs, c’est à dire qui ne portent pas de mutations dans les gènes connus à ce jour.

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Les Publications

〉 Frequent SLC35A2 brain mosaicism in mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) – Bonduelle et al. acta neuropathol commun
Cliquez ici pour le télécharger
〉  Gradient of brain mosaic RHEB variants causes a continuum of cortical dysplasia – Annals Clinical and Translational Neurology
Cliquez ici pour le télécharger

Un Webinaire sur les syndromes d’hypercroissance

 La SFCPP organise une conférence numérique sur les syndromes d’hypercroissance de l’enfant le 18 mars 2021 en partenariat avec le RHU-Cosy

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieux correspondent à des groupes hétérogènes de pathologies associant des hypertrophies tissulaires et des tumeurs ou malformations vasculaires localisées ou généralisées. Ce webinar a pour vocation de faire le point sur cette pathologie complexe. Six experts nous feront part de leur expérience. Laurent Guibaud nous expliquera l’intérêt de l’imagerie dans ces pathologies, de la période fœtale à l’enfant, ainsi que les techniques de radiologie interventionnelle. Isabelle James fera part de son expérience dans la chirurgie des macrodactylies des pieds et des mains. Juan Carlos Lopez Gutierrez de Madrid détaillera la prise en charge des malformations lymphatiques des membres. Christian Piolat abordera la prise en charge des atteintes viscérales avec le recours à l’utilisation de techniques mini-invasives. Guillaume Canaud nous expliquera comment des progrès récents liés à une meilleure connaissance de la voie PIK3CA et de l’utilisation de molécules inhibitrices ouvrent des perspectives très encourageantes sur la prise en charge de ces pathologies. Sabine Sarnacki fera le point sur la proximité de plus en plus évidente entre les troubles du développement et les tumeurs de l’enfant.

Plus d’informations

Interview du Pr Guillaume Canaud

Quel est votre rôle dans le RHU?

Je suis le coordinateur principal de ce consortium qui regroupe plus d’une dizaine de partenaires académiques, des hôpitaux, des industriels et une Fondation. Ce type de consortium de recherche est unique et une spécificité Française.

→  Quelles sont vos motivations ?

C’est une vaste question ! J’ai toujours été attiré par la science, la compréhension du fonctionnement d’une maladie mais également la nouveauté. Par ailleurs, je suis très sensible à la question du handicap et dans ce type de pathologie les conséquences sont très importantes. En effet, outre les symptômes de la maladie telle que la douleur ou les saignements, les hospitalisations et chirurgies à répétition, le retentissement social est majeur avec bien trop souvent des enfants et adultes discriminés en raison du handicap physique et se trouvent ainsi en marge de la société. Enfin, lorsque je vois l’enthousiasme des différentes équipes impliquées (laboratoire de recherche, personnels paramédicaux et médicaux…) votre motivation est décuplée !

Sur quelle maladie travaillez-vous?

Nous travaillons actuellement sur un groupe de pathologies responsables d’hypercroissance dysharmonieuse. Nous avons bien entendu un intérêt particulier pour les mutations du gène PIK3CA qui est impliqué entre autres dans le syndrome de CLOVES ou encore dans des anomalies vasculaires veineuses et lymphatiques, mais aussi pour les gènes appelés AKT1 (responsable du syndrome de Protée) et de ses cousins AKT2, AKT3 et mTOR. Ce projet devrait également permettre d’identifier de nouveaux gènes et possiblement de nouvelles pistes thérapeutiques. En effet, c’est un des enjeux majeurs du projet qui consiste à repositionner des traitements développés pour d’autres pathologies et qui pourraient être bénéfique dans ces syndromes, comme nous l’avons déjà démontré.

Comment comptez-vous l’étudier?

Grâce à ce financement nous avons une opportunité unique de pouvoir rapprocher différents types de recherche (clinique, fondamentale, génétique, radiologique, informatique…) autour d’un même type de pathologie. A mon sens, l’élément clé dans ce type de projet est d’avoir sur un même site les patients et la recherche fondamentale (nouveaux modèles de souris, nouveaux gènes identifiés…). C’est ce que nous sommes arrivés à créer sur le campus Necker.

Quels sont vos espoirs?

Ce projet est porteur d’espoir car il devrait permettre de mieux comprendre ces maladies, d’identifier de nouveaux marqueurs d’activité de ces maladies, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, de trouver de nouveaux gènes impliqués dans ces syndromes, d’améliorer l’intégration des patients dans la société et enfin de faire connaitre ces pathologies à la communauté médicale afin que la prise en charge en soit améliorée.

Kick-off du projet RHU-Cosy

Nous avons eu le plaisir de réunir toutes les parties- prenantes du RHU-Cosy pour lancer le projet, le 2 mars 2020.

Ce fut une réunion productive, riche en échanges au cours de laquelle les différents workshops et le rôle des partenaires ont été présentés. Cette réunion a permis de discuter sur d’autres aspects pratiques tels que le contexte, les objectifs généraux et les délais.

Depuis, nous avons tous commencé à travailler vers un objectif commun de transformer les résultats et les soins médicaux des patients atteints de syndromes d’hypercroissance. Nous vous tiendrons au courant des progrès et des événements à venir du projet.